重症感染治疗优化思路：从延长输液到 TDM

概要

β-乙酰类固醇为星期一般来说功效口服，评价本类功效口服的 PK/PD, T＞MIC 是重要参数。扩大沾染星期的步骤有 3 种：1. 增加药物；2. 更长给药间期；3. 缩减施打星期：包括反应时间施打（如缩减 3 h 施打）和倒数施打（如倒数 24 h 施打）[1]。本文重点介绍，近年来深入研究登载的有关 缩减施打可明显建模β-乙酰类固醇病患门诊病毒感染的最初循证论据和诊断经验。

β-乙酰类固醇缩减施打明显的诊断单单

1. 明显大幅提高 T＞MIC 更加具经济性

与传统施打方式或与增加给药最少相对于，缩减施打能获得更加多 T＞MIC，更加具经济性 [2]。

2. 明显大幅提高肾脏到其组织的移到振幅

口服进入肾脏循环后，通过各种生理屏障向其组织转运，到达作用臀部。功效口服在病毒感染臀部的剂量决定了其和功效活性的持续星期。深入研究试验中缩减施打明显大幅提高β-乙酰唑从肾脏到其组织的移到振幅 [3]。

图示：与 30 min 施打相对于，美罗培南 3 h 施打大幅提高口服从肾脏到其组织的移到振幅

3. 明显增大患儿失踪危险性

闻名于世的 DALI 深入研究涵盖了 10 个国家扩展到 211 可有门诊病毒感染患儿，接受哌拉西林/他唑巴坦或美罗培南病患。深入研究试验中，与有规律施打相对于，缩减β-乙酰唑施打明显大幅提高下肺部病毒感染患儿 30 天感染率 (86% VS 57%，P = 0.012) [4]。尤其是在 SOFA 评级 ≥ 9 的门诊病毒感染患儿，与有规律施打相对于，缩减β-乙酰唑施打明显大幅提高诊断治愈率 (大幅提高约 2 倍) 和增大失踪危险性 (增大约 2/3)[5]。

另外一项荟萃分析方法通过检索系统 PubMed 和 Scopus 元数据，共扩展到 14 项深入研究 (1229 可有患儿)，结果某种程度表明与有规律施打相对于，缩减β-乙酰唑施打明显增大肺部病毒感染的失踪危险性 (RR = 0.50[95%CI: 0.26–0.96] )[6]。

4. 明显大幅提高患儿诊断治愈率

一项检索系统 PubMed，EMBASE 和 Web of Science 元数据的 Meta 分析方法试验中，与有规律施打相对于，倒数施打β-乙酰唑明显大幅提高 ICU 下肺部病毒感染患儿的诊断治愈率 (RR = 1.177 [95% CI :1.065–1.300])，同时明显大幅提高门诊病毒感染患儿 (APACHE II ≥ 20 或 SAPS II ≥ 52) 的诊断治愈率 (RR = 1.162；95%CI: 1.042–1.296)[7]。

一项字段深入研究扩展到 194 可有铜绿假单胞菌病毒感染的门诊患儿，分别接受哌拉西林/他唑巴坦缩减施打或有规律施打病患，其深入研究结果显示，病患门诊病毒感染 (APACHE II ≥ 17) 缩减施打β-乙酰唑明显大幅提高诊断预后 [8]。

β-乙酰类固醇缩减施打的一般而言患儿

1. 下肺部门诊病毒感染患儿

2019 年法国和门诊医学该学会/法国药学和病患该学会 (SFAR/SFPT) 上发布新闻的《建模β-乙酰唑病患门诊病毒感染手册》（以下又称手册）中会强烈要求：对于 下肺部-门诊病毒感染患儿，提拔改用β-乙酰唑缩减施打 (或倒数施打)，以大幅提高诊断治愈率 [4]。

加拿大 IDSA 也有相似提拔提议，2016 年 HAP/VAP 手册中会表明：其所基于 PK/PD 建模功效病患，初始经验性病患 HAP/VAP 改用β-乙酰唑较难缩减施打。

2. 脓毒症肺水肿病毒感染患儿

门诊脓毒症患儿是否改用β-乙酰唑倒数施打，历经 BLING-I/II/III/BLISS 一系列深入研究探究。

2013 年组织起来的 BLING-I 深入研究是一项前瞻性、随机双盲的初步的测试物理，深入研究试验中与有规律施打相对于，倒数施打β-乙酰唑，β-乙酰唑的肾脏剂量超过 MIC 的比可有明显增加，分列 81.8% VS 28.6%, P = 0.001[9]。BLING-II 深入研究进一步扩大采样生产量，却注意到了阳性结果，分析方法原因可能是由于扩展到以致于需肾脏替代病患的脓毒症患儿 [10]。

整整来进行的 BLISS 深入研究，是一项前瞻性、双中会心、封闭性随机对照物理，共有 140 可有患儿，BLISS 物理结果与 BLING-I 深入研究相似，重最初展示出倒数施打的明显大幅提高效果 [11]。随后组织起来的 2 次 Meta 分析方法结果仅有对上述结论来进行了的测试 [11-12]。2019 年的 BLING-III 诊断 III 期 RCT 深入研究，预计扩展到 7000 可有门诊脓毒症患儿，将对最终施打步骤来进行定论 [13]。

因此《手册》中会强烈要求：对于脓毒症肺水肿患儿，提拔改用β-乙酰唑缩减施打 (或倒数施打)，以大幅提高诊断治愈率。

3. 中会风相对评级高门诊病毒感染患儿

《手册》中会某种程度强烈要求：对于 中会风相对评级高的门诊病毒感染患儿，提拔改用β-乙酰唑缩减施打 (或倒数施打)，以大幅提高诊断治愈率。

2019 年 SFAR/SFPT 手册中会提拔改用β-乙酰唑缩减施打的一般而言致病菌一般来说包括：1. 非酿制阳性菌；2. 高 MIC 致病菌。 诊断分析方法中会，不稳定的星期长、不稳定的性好的β-乙酰唑更加较难用于缩减施打病患。完全相同一般来说β-乙酰类功效口服，改用缩减施打对比有规律施打大幅提高其 T＞MIC 普通高中权重，具有明显差异。具体内容体现在诊断上，2018 年 Lancet 的 Meta 分析方法试验中氧青霉烯和抑制剂比如说制剂缩减施打，可以明显增大脓毒症患儿失踪危险性；而缩减头孢菌素施打，对于增大脓毒症患儿失踪无统计学差异 [12]。

β-乙酰类固醇缩减施打的病患口服检测（TDM）

对β-乙酰唑来进行 TDM 某种程度具有众多诊断单单。首先，是更加精准。通过 TDM 可以更加精准风险评估β-乙酰唑缩减施打病患门诊病毒感染的血药剂量。其次，是更加公共安全。TDM 遏制功效口服沾染量，有效遏制功效口服的致癌，大幅提高同时必需公共相容性。最后，通过 TDM，保障公共安全前提，优化剂量实现减缓MRSA目标。

专家提议，对危门诊病毒感染患儿、肾低水平增加的患儿、肥胖患儿、肝功能不全患儿、老年患儿、囊性纤维化患儿更加较难实施 TDM。任何更为严重/坐视生命的病毒感染、解剖臀部差异导致完全相同口服剂量普遍存在差异的病毒感染、病毒感染源遏制不佳的病毒感染等病毒感染一般来说也较难实施 TDM。

专家提议，①病患区间/指数狭窄，②口服致癌可致住院、可逆损伤或失踪，③单独药物优化与诊断参数关系不确切，④肾脏剂量与诊断或致癌密切相关，⑤药物和诊断不可单独预料，⑥药代动力学数据不可预料的口服实施 TDM 风险评估 [14]。诊断中会提议实施 TDM 的β-乙酰唑包括培南、美罗培南等氧青霉烯类，头孢菌素类和抗生素类固醇 [15]。

目前，TDM 在完全相同国家指派情况不一致，多数处于赶上阶段，常常 ICU 实施 TDM 来指导工作β-乙酰唑。未来，多中会心、随机对照 TDM 深入研究/手册正在组织起来或制定。

以下内容

1. 阮明明等. β乙酰类固醇完全相同施打步骤深入研究进展 [J]. 中会国诊断医学华尔街日报, 33(6), 2017, P570-573.2. Lodise TP, et al.Pharmacotherapy.2006;26(9):1320-1332.3. Lee LS, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010 No68(3):251-8.4. Guilhaumou R, et al. Crit Care. 2019 Mar 29;23(1):104.5. Mohd H. Abdul-Aziz,et al.J Antimicrob Chemother.2016;71:196–2076. Falagas ME,et al.Clin Infect Dis. 2013;56(2):272-82.7. Lee YR,et al.Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2018 Apr;43(2):155-1708. Lodise TP Jr, et al. Clin Infect Dis.2007;44(3)：357-63.9. Dulhunty JM,et al.Clin Infect Dis.2013;56(2)：236-44.10. Dulhunty JM,et al.Am J Respir Crit Care Med. 2015 Dec 1;192(11)：1298-30511. Abdul-Aziz MH, et al. Intensive Care Med. 2016 Oct;42(10):1535-1545.12. Vardakas KZ,et al.Lancet Infect Dis. 2018 Jan;18(1)108-12013. Lipman J, et al. Crit Care Resusc. 2019 Mar;21(1)：63-68.14. Sime FB, et al. Ann Intensive Care. 2012 Jul 28;2(1):35.15. Muller A, et al. Drugs. 2018 Mar;78(4)439-451.